Късоверижните мастни киселини (SCFA) - чревният микробиом и възпалителните заболявания на червата

Дисбиозата на чревния микробиом все повече се счита за  свързана с възпалителните заболявания на червата (IBD) и е силно повлияна от  западния начин на живот. 

Бактериите, които ферментират фибри и произвеждат късоверижни мастни киселини (SCFA) обикновено са намалени в чревната лигавицата и изпражненията на пациенти с IBD в сравнение със здрави хора. SCFA като ацетат, пропионат и бутират са важни метаболити за поддържане на чревната хомеостаза. Няколко проучвания  показват, че нивата на SCFA във фекалиите са намалени при активно протичащи IBD. 

SCFA са важно "гориво" за чревните епителни клетки и е известно, че укрепват функцията на чревната бариера. Последните изследвания показват, че SCFA и по-специално бутиратът също имат важни имуномодулиращи функции. 

Абсорбцията на SCFA се улеснява от субстратни транспортери за насърчаване на клетъчния метаболизъм.  SCFA могат да сигнализират чрез G-протеин свързани рецептори (GPCRs) на клетъчната повърхност, за да активират сигнални каскади, които контролират имунните функции.

Възпалителните заболявания на червата  (IBD) включващи главно улцерозен колит (УК) и болестта на Крон се характеризират с хронично и повтарящо се възпаление в стомашно-чревния тракт. Симптоми като диария, коремни спазми, загуба на тегло, умора, анемия и извънчревни признаци (артрит) имат голямо влияние върху качеството на живот.

И двете разстройства се характеризират с периодични активни (леки, умерени или тежки) и неактивни периоди (ремисия или покой). Честотата и разпространението на УК и Болест на Крон са се увеличили в световен мащаб през последните 50 години особено в развиващите се западни страни.

IBD е резултат от сложно взаимодействие между   генетични, имунологични, микробни фактори и такива на околната среда. Това прави разработването на специфично  лечение предизвикателна задача. Полагат се все повече усилия за разработване на персонализирани терапии за предизвикване на ремисия на тези заболявания и подобряване на качеството на живот на пациентите.

Чревният микробиом привлича все по-голямо внимание като фактор, който контролира чревната хомеостаза при здрави хора. Различен начин на живот и фактори на околната среда като хигиена и прием на антибиотици заедно с консумацията на „западна диета“ с ниско съдържание на фибри и високо съдържание на мазнини и захар се свързват с дисбалансирана чревна микробиота или дисбиоза, която може да доведе до хронично   възпаление   и метаболитна дисфункция.

Смущението на микробиотата може да създаде възпалителна среда в стомашно-чревния тракт променяйки чревната хомеостаза  при IBD. Вродените и адаптивни възпалителни клетки могат да произведат провъзпалителни цитокини (като IFN-γ, IL-17, TNF-α или IL-1β) изостряйки възпалителния процес причинявайки епително увреждане и  допълнителни  чревни симптоми. Въпреки това остава неясно дали дисбиозата е причина или следствие от IBD. 

Чревният микробиом при здрав човек е балансирана общност от различни микроорганизми включително бактерии, бактериофаги, вируси, археи и гъби. Бактериалната общност участва в поддържането на чревната хомеостаза чрез „обучение“ на имунната система и инхибиране на растежа на патогени и патобионти. 

Чревните възпалителни реакции се модулират от   чревния микробиом. Също така при хората микробиотата има значение за контролиране на възпалението например когато част от червата е изключена от фекалния поток, което води до диверсивен колит. 

Изглежда, че особено важни са бактериалните видове, които се хранят с несмилаеми диетични фибри (DF) и произвеждат метаболити, които оказват положителен ефект върху чревната лигавица. Примери са късоверижните мастни киселини (SCFA) главно ацетат, пропионат и бутират. 

Бутиратът е основен източник на енергия за колоноцитите и също така поддържа чревната хомеостаза чрез противовъзпалителни действия. На клетъчно ниво SCFA могат да имат пряко или индиректно въздействие върху процеси като клетъчна пролиферация, диференциация и генна експресия. Те могат да бъдат абсорбирани чрез пасивна дифузия, но поглъщането от чревни епителни клетки е значително подобрено от специални транспортери. 

Освен това SCFA действат като лиганди за G-протеин свързани рецептори (GPCRs)  като по този начин активират противовъзпалителни сигнални каскади. Пациентите с IBD не само показват намалени нива на доминиращи SCFA-продуциращи бактерии (като Faecalibacterium prausnitzii и Roseburia intestinalis) в чревната лигавица и изпражненията, но действителните стационарни нива на SCFA тук също изглеждат по-ниски в сравнение със здрави контроли.

Пациентите с IBD показват дисбиоза и загуба на микробиомно разнообразие най-забележимо при пациенти с болест на Крон и свързаните промени в нивата на SCFA могат да бъдат възстановени чрез нови стратегии за лечение. Метод оценяван в момента е трансплантация на фекална микробиота (FMT) получена от здрави донори, която ефективно предизвиква ремисия при Улцерозен колит. Въпреки това все още трябва да се установи дългосрочна издръжливост и безопасност. 

Други стратегии за възстановяване на микробиома са използването на пребиотици или диети богати на фибри комбинирани с пробиотици тъй като отделни микроорганизми или комбинации произвеждащи SCFA могат да облекчат симптомите чрез подобряване на нивата на бутират. 

Бактериално производство на късоверижни мастни киселини (SCFA)

Чревни SCFA  са карбоксилни киселини с алифатни опашки от 1-6 въглеродни атома от които ацетат (C2), пропионат (C3) и бутират (C4) са най-разпространени произведени чрез анаеробна ферментация на диетични фибри в червата. Диетичните фибри са определени през 2009 г. като „въглехидратни полимери с три или повече мономерни единици, които нито се усвояват нито се абсорбират в тънките черва на хората".

 От несмилаеми диетични фибри основните субстрати за бактериална ферментация и производство на SCFA са устойчиво нишесте (RS), инулин, овесени трици, пшенични трици, целулоза, гума гуар и пектин.

Образуването на бутират и пропионат в червата възниква главно от метаболизма на въглехидратите при гликолиза, но може да се осъществи и от метаболизма на органични киселини и аминокиселини. Ацетатът е най-разпространената SCFA в червата произведена от ацетил-CoA получен от гликолиза и може също да се трансформира в бутират от ензима бутирил-CoA:ацетил-CoA трансфераза.

Количественото определяне на човешките чревни SCFA осигурява само стабилни нива и може да не отразява точно нивото на бактериална продукция тъй като повечето SCFA произведени в лумена на   дебелото черво   (90–95%) се абсорбират от чревната лигавица. Независимо от това анализът на SCFAs във фекални проби се използва като приближение на нивата в червата тъй като концентрациите на екскретираните SCFA  са свързани с диети обогатени с устойчиво нишесте (субстрати на SCFAs-продуциращи бактерии) като се прави извод за връзката между производството на SCFAs в червата и фекалните нива.

Откриването на извънчревни нива обаче предполага, че тези метаболити имат системни функции както е установено за автоимунитета на централната нервна система. 

Противовъзпалителни ефекти на SCFA

Освен физиологичните функции на SCFA те също упражняват противовъзпалителни ефекти в чревната лигавица.

Молекулярният механизъм участващ в потискането на провъзпалителни медиатори не е напълно определен. В допълнение към противовъзпалителните ефекти на микробния метаболизъм на диетичните фибри до SCFA важно е да се отбележи, че такива фибри могат също така да модулират директно чревната имунна система. Например пектинът регулира възпалителните реакции в чревните имунни и епителни клетки не само след като се метаболизира от чревни бактерии. 

Трябва да има постоянно производство и доставяне на SCFA към лигавицата, за да има противовъзпалителни ефекти. Въпреки това противовъзпалителните ефекти изглежда също са насочени към имунните клетки.  Успехът на SCFA във възстановяването на хомеостазата на чревната лигавица може да бъде постигнат чрез обогатяване или възстановяване на SCFA-продуциращи бактерии с използването на пре- или пробиотици.

Пребиотици за производство на SCFA при възпалителни чревни заболявания

Дефиницията на пребиотик е „субстрат, който се използва селективно от микроорганизми гостоприемници осигурявайки ползи за здравето“. Обикновено тези субстрати не се усвояват в тънките черва на човека като по този начин насърчават селективния растеж на полезните бактерии в дебелото черво. Следователно е разумно да се изследва възможната терапевтична роля на различни допълнителни диетични фибри като субстрати за чревни бактерии и производство на SCFA, за да се потиснат възпалителните пътища при пациенти с IBD, животни и in vitro модели. 

4- и 12-седмична „интервенция“ с диета с добавка на овесени трици довела до повишаване на концентрациите на бутират във фекалиите и намаляване на коремната болка или рефлукс при пациенти УК . Двойно-сляпо пилотно проучване показа, че пероралната добавка с инулин (олигофруктоза) се понася добре от пациенти с УК с активно заболяване и намалени диспептични симптоми и което е по-важно намаляване на фекалния калпротектин като важен   маркер за чревно възпаление.

Обратно употребата на пребиотици е свързана със странични ефекти при пациенти с Болест на Крон като коремна болка, метеоризъм, подуване на корема и диария. Следователно придържането към тази добавка може да бъде компрометирано в клиничните изпитвания, което възпрепятства обективната оценка на ефекта на пребиотика при пациенти с IBD. Остава да се определи дали разликата в отговора на пациентите може да е свързана със специфичната патофизиология на двете форми на IBD.

Несмилаемите фибри могат да бъдат допълнителна терапия за IBD за увеличаване на чревното производство на бутират особено при пациенти с УК тъй като подкрепящи доказателства при животински и in vitro модели предполагат тяхната полза за насърчаване на SCFA-продуциращи бактерии. Въпреки това са необходими добре контролирани рандомизирани плацебо-контролирани проучвания (RCT) за фина настройка на план за добавяне на пребиотици за управление на стомашно-чревния толеранс при пациенти с IBD особено при Болест на Крон преди стриктно потвърждаване на действително клинично подобрение.

Пробиотици за производство на SCFA при възпалителни заболявания на червата

Пробиотикът се определя като „живи микроорганизми, които когато се прилагат в адекватни количества придават ползи за здравето на гостоприемника“. При пациенти с IBD потенциалният ефект на пробиотиците за предизвикване или поддържане на ремисия показва окуражаващи ползи главно при УК.

Два мета-анализа и систематични прегледи на IBD с прилагане на пробиотици показват, че те имат значителни ефекти за постигане на ремисия.

Досега пробиотичните лечения не са показали значителен ефект при предизвикване или поддържане на ремисия на активна или латентна форма на Болест на Крон или за предотвратяване на рецидив след хирургично индуцирана ремисия. Въпреки това пробиотиците оценени в тези проучвания не са бактерии произвеждащи бутират. 

Пациентите с УК и Болест на Крон показват намалени бактерии произвеждащи бутират особено F. prausnitzii и следователно SCFAs са намалени във фекалиите както и усвояването и окисляването на бутират, процес зависим от възпалителното състояние на лигавицата.

Емпиричната модулация на микробиотата с помощта на пребиотици или пробиотици може да увеличи бактериите произвеждащи SCFAs in vitro и in vivo обогатявайки разнообразието на микробиомите в животински модели и пациенти с УК демонстрирайки клинично и хистологично подобрение. Съществуват обаче ограничени доказателства показващи клинично подобрение чрез тези терапии при пациенти с Болест на Крон.

Въпреки това добавките със специфични пробиотици за образуване на бутират все още могат да осигурят нови пътища за управление на активността на заболяването. Механизмите включени в патофизиологията на IBD все още не са решени нито как бутиратът регулира възпалението, как влияе върху метаболизма и транскрипцията в лигавицата на дебелото черво. 

Необходими са бъдещи проучвания, за да се разбере как конкретно да се модулира микробиотата и по този начин да се предвидят възможните отговори на терапията с персонализирани стратегии при чревно възпаление.

https://www.frontiersin.org