Генетичните мутации - биомаркери при ракови заболявания

Мутациите и генните промени са важни ракови биомаркери, които могат да предоставят ценна информация за основните генетични промени движещи развитието и прогресията на рака. Някои примери за ракови биомаркери базирани на мутация и генна промяна. 

Мутацията BRAF V600E активира клетъчния растеж подпомагайки целевия избор на терапия при пациенти с меланом. 

EGFR мутации повишават чувствителността към EGFR инхибитори при недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC). 

При колоректален мутациите на KRAS (30-40% от случаите) активират сигнални пътища засягащи отговора на лечението. 

BRCA1/BRCA2 мутациите повишават риска от рак при рак на гърдата/яйчниците и насочват избора на терапия. 

Усилването/свръхекспресията на HER2 показва агресивно поведение при рак на гърдата/стомаха и обикновено се лекува с анти-HER2 антитела.

IDH мутациите засягат клетъчния метаболизъм и служат като диагностични и прогностични маркери при пациенти с глиом.

ВИЖ ВСИЧКИ ОФЕРТИ ЗА ТУМОРЕН МАРКЕР С ОТСТЪПКА ТУК!

Профили на генна експресия

Раковите биомаркери базирани на профил на генна експресия включват анализиране на моделите на генна експресия в раковите клетки, за да се даде представа за поведението на тумора, прогнозата и отговора на лечението. Някои примери за ракови биомаркери базирани на профил на генна експресия:

Oncotype DX при рак на гърдата: Oncotype DX е геномен тест, който оценява експресията на група от около 16 гена участващи в рака на гърдата. Осигурява резултат за рецидиви (RS), който прогнозира вероятността от рецидив на заболяването и насочва решенията за лечение особено при ранен стадий на рак на гърдата с положителен хормонален рецептор. 

MammaPrint при рак на гърдата: Базиран на генна експресия анализ използван за анализиране на активността на набор от гени (~18 гена) при рак на гърдата.Осигурява оценка на геномния риск (RS), която помага да се определи рискът от далечни метастази и подпомага вземането на решение за лечение особено при ранен стадий на рак на гърдата.  

Prosigna при рак на гърдата: Известен също като PAM50 е ​​тест за генна експресия, който класифицира рака на гърдата в отделни подтипове въз основа на нивата на експресия на набор от 50 гена. Тази класификация помага за предсказване на прогнозата и отговора на хормоналната терапия подпомагайки планирането на лечението при пациенти с рак на гърдата. 

Дешифриране при   рак на простатата: Дешифрирането е геномен тест за рак на простатата, който оценява профила на генна експресия на тумор. Предоставя резултат за геномен риск (GRS), който прогнозира вероятността от рецидив на заболяването след операция на простатата и помага при вземането на решения относно адювантната терапия.  

VeriStrat при рак на белия дроб: Базиран на анализ на кръвна проба протеинов тест, който измерва нивата на експресия на специфични протеини в серума на пациенти с рак на белия дроб. Категоризира пациентите като „VeriStrat Good“ или „VeriStrat Poor“, което показва вероятността от отговор на определени терапии, включително EGFR тирозин киназни инхибитори (TKI). 

Класификатор на генна експресия при рак на   дебелото черво: Класификатор на генна експресия като ColoPrint се използва за анализиране на профила на генна експресия на рак на дебелото черво. Предоставя класификация на молекулярни подтипове, която помага при определяне на прогнозата и идентифициране на пациенти, които могат да имат полза от химиотерапията като помага при вземането на решения за лечение. 

Чрез оценка на нивата на активност на специфични гени тези биомаркери помагат за предсказване на прогнозата, насочване на решенията за лечение и идентифициране на пациенти, които е вероятно да отговорят на определени терапии.

ДНК като биомаркер за рак

Първоначалните маркери тествани за стадий на тумора били циркулираща ДНК. Повишените концентрации на серумна ДНК са свързани с рак (най-вече метастатичен рак). Онкогенни промени, генни мутации за възстановяване на несъответствието и мутации в туморни супресорни гени могат да се използват като ДНК биомаркери. При над 50% от спорадичните злокачествени заболявания се откриват мутации в p53 тумор супресорния ген, а мутациите в KRAS онкогена показват метастатично разпространение. 

Мутация на TP53 предавана през поколенията (синдром на Li-Fraumeni) повишава вероятността от придобиване на няколко от същите злокачествени заболявания. Няколко гена имат единичен нуклеотиден полиморфизъм, включително RAD1, CYP1A1 и BRCA1/2 (рак на гърдата), PGS2 (рак на белия дроб) и XRCC1, p53 и ATM (рак на белия дроб, главата и шията). 

Диагнозата е свързана с мутации в ДНК, нуклеотиди в туморни промотори като APC, RAS и туморни супресорни гени. Тъкан, храчка, серум, слюнка, цереброспинална течност (CSF), бронхиална течност, туморни клетки, циркулиращи в костния мозък и кръвта са потенциални източници на ДНК. 

Мутациите в митохондриалната ДНК са определени като диагностични биомаркери за различни злокачествени заболявания. Анализът на хаплотипа е използван за изследване на модела на митохондриално наследство при пациенти с рак. Изследователите са използвали полимеразна верижна реакция, за да търсят критични полиморфни места в митохондриалната ДНК в проби от пациенти с рак и здрави хора, за да видят дали има връзка свързваща митохондриалния генотип и рака. Описани са девет митохондриални геномни хаплогрупи -  H, I, J, K, T, U, V, W и X. U е свързано с висока вероятност за развитие на рак на бъбреците и простатата сред тези хаплогрупи. 

Използването на циркулираща ДНК позволява по-малко инвазивен подход и по-просто последователно проследяване. Нивата на ДНК могат да варират от 0,01 до 90% от общата ДНК в кръвта в зависимост от параметрите включително местоположението на тумора, туморната тежест, количеството на туморната некроза, оборота на туморните клетки и достъпността до васкулатурата. 

Циркулиращите базирани на ДНК биомаркери за рак могат дори да бъдат по-ефективни при откриването на генетичните промени, които предизвикват придобита резистентност към специфични лечения и са по-прецизни от конвенционалните биомаркери намалявайки случаите на фалшиво положителни резултати. 

За разлика от циркулиращите протеинови биомаркери циркулиращите ДНК биомаркери имат предимство тъй като имат по-кратък полуживот (2,5 часа) и по-широк динамичен диапазон, но се нуждаят от подходящо време за събиране на проби. 

МикроРНК (miRNA) са къси некодиращи РНК свързани с клинични характеристики при няколко вида рак. Експресията на определени miRNA популации е свързана с клинични характеристики в зависим от времето и тъканта модел. За насърчаване на туморогенезата, метастазите, избягването на имунитета и ангиогенезата микроРНК регулират транскрипцията на техните целеви иРНК. Туморните микроРНК профили могат да се използват за идентифициране на важни подгрупи, нива на преживяемост и реакция към терапия.

Освен това свързаните с рак микроРНК маркери могат да бъдат откриваеми в телесни течности, което позволява пациенти с ракови микроРНК да бъдат наблюдавани с по-малко инвазивни подходи. 

През 2002 г. е публикуван първият доклад за микроРНК дисрегулация при рак. При хронична лимфоцитна левкемия били открити групи от две микроРНК (miR-16 и miR 15). В друго проучване когато се сравнява със здрави контроли се съобщава, че експресията на miRNA-483-3p е значително по-голяма при дуктален аденокарцином на панкреаса (p <0,01). 

miPHK контролират различни мишени служейки или като туморни супресори или като онкогени. Пролиферацията, инвазията и миграцията на колоректални ракови клетки се инхибират от miR-18a [98], miR-205-5p [99,100] и miR-155 [101,102], докато miR494 [103], miR-17-3p [ 104] и miR-598 [105] стимулират пролиферацията и миграцията.

Циркулиращите нива на определени РНК, които са некодиращи РНК със затворена верига се генерират чрез снаждане на прекурсорна РНК (пре-иРНК) и ковалентно свързване на 3' поли(А) опашки и 5'закриване. 

CircRNA играят значителна роля в генната регулация. Проучване съобщава, че Hsa circ 0013958 може да се приложи като мощен неинвазивен маркер за ранна диагностика на белодробен аденокарцином. За да намерят Hsa circ 0013958 изследователите са използвали PCR в реално време, за да търсят нивата в белодробния аденокарцином (LAC). В сравнение със здравата човешка епителна клетъчна линия на бронхите се съобщава, че нивата на Hsa circ 0013958 са по-високи в LAC клетъчните линии.

Според Song et al. нивото на експресия на Hsa circRNA 101996 при рак на шийката на матката е свързано положително с размера на тумора, TNM стадия и лимфоваскуларната инвазия. Освен това повишената регулация на Hsa circRNA 101996 е свързана с лоша прогноза. Изследователите открили, че miR-8075, който се регулира от Hsa circRNA 101996 инхибира регулацията на TPX2 и насърчава пролиферацията и метастазите на рак на маточната шийка.

Епигенетиката като биомаркер за рак

Епигенетичните промени са мощни биомаркери за рак тъй като са чести за специфични гени, стабилни са и могат да бъдат открити в минимално инвазивен режим. Многобройни проучвания са открили, че ДНК метилтрансферазите, които вмъкват метилови групи в цитозиновите групи на ДНК се променят в раковите клетки. 

Състоянието на метилиране на множество гени в клинични проби може да бъде жизнеспособна неинвазивна техника за откриване на пушачи с риск от развитие на рак на белия дроб. Хиперметилирането на ДНК промотор на гена RASSFIA или BRCA1 е открито в 68% от туморната тъкан на яйчниците според Ibanez de Caceres et al.. 

Чрез активирането на онкогените и инхибирането на туморни супресорни гени ацетилирането на хистони играе двойна роля в генезиса и прогресията на тумора. Cang и др. показват, че степента на ацетилиране на хистон Н3 в специфични области в клетъчните линии на рак на простатата е по-ниска в сравнение със здрави тъканни проби последвано от повишена активност на хистон деацетилаза.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov